LSD u sintetizua për herë të parë nga kimisti zviceran Albert Hofmann në vitin 1938 nga acidi lisergjik duke përdorur kërpudhat e grurit në përpjekje për të zhvilluar një analeptik të ri. Hofmann zbuloi efektet e tij famëkeqe pasi thithi pa dashje një sasi relativisht të madhe përmes lëkurës së tij. Më pas, LSD ngriti interes të jashtëzakonshëm në psikiatri në vitet 1950 dhe fillim të viteve 1960, me Sandoz që ua shpërndau atë studiuesve në një përpjekje për të gjetur një përdorim të tregtueshëm.
Psikoterapia e asistuar nga LSD u praktikua në vitet 1950 dhe 1960 nga psikiatër me rezultate premtuese në trajtimin e kushteve të tilla si alkoolizmi. LSD-ja dhe psikedelikët e tjerë vazhduan të bëhen sinonim i lëvizjes kundërkulturore, e cila çoi në konsiderimin e LSD-së si një kërcënim për administratën amerikane, dhe përcaktimin e mëvonshëm si një substancë e Programit I në 1968.
